动态：科学家发现创伤性脑损伤急性期和慢性期背后的分子线索

由亚利桑那州立大学科学家领导的新研究揭示了一些与死亡和残疾的主要原因之一相关的第一个详细分子线索，这种情况被称为创伤性脑损伤(TBI)。

【资料图】

TBI是一个日益严重的公共卫生问题，影响超过170万美国人，估计每年损失765亿美元。它是工业化国家儿童和年轻人死亡和残疾的主要原因，患有TBI的人更容易出现严重的长期认知和行为缺陷。

“不幸的是，TBI损伤进展的分子和细胞机制是多方面的，尚未完全阐明，”亚利桑那州立大学教授、该研究的领导者和通讯作者SarahStabenfeldt说，该研究发表在《科学进展》杂志上。“因此，这种复杂性会影响TBI诊断和治疗方案的开发;我们研究的目标是解决这些当前的限制。”

他们的研究方法是进行“生物淘选”搜索，以揭示几个关键分子特征，称为生物标志物，在损伤事件(急性期)后立即识别，以及TBI的长期后果(慢性期)。

“对于TBI，病理学会随着时间的推移而发展和变化，这意味着单个蛋白质或受体可能在损伤的一个阶段被上调，但不会在两周后，”SarahStabenfeldt说。“这种动态环境使得制定成功的目标策略变得复杂。”

为了克服这些限制，由SarahStabenfeldt领导的ASU科学家利用小鼠模型进行研究，开始通过识别生物标志物来研究TBI的根本原因——在给定的损伤或疾病中发现的独特分子指纹。

“神经创伤研究界是一个成熟的领域，已经开发和表征了临床前动物模型，以更好地了解TBI病理学并评估治疗干预的功效，”Stabenfeldt说。“使用已建立的小鼠模型，我们能够进行生物标志物发现损伤病理学的复杂性和演变正在进展的地方。”

科学家们通常可以根据生物标志物的发现开始设计治疗剂或诊断设备。Stabenfeldt的团队使用“自下而上”的方法来发现生物标志物。

“自上而下”的发现方法侧重于根据已知参与感兴趣的条件评估候选生物标志物，”该研究的第一作者Briana说，他是Stabenfeldt实验室最近的博士毕业生。“相比之下，“底部-up”方法分析组织成分的变化，并找到一种将这些变化与病情联系起来的方法。这是一种更公正的方法，但可能存在风险，因为您可能会识别出不特定于感兴趣的病症或病理学的标记物。”

接下来，他们利用几种最先进的“生物淘选”工具和技术来识别和捕获分子，包括这种“诱饵”技术，用于捞出称为噬菌体展示系统的潜在目标分子，以及高速DNA测序可识别基因组内的蛋白质靶标，质谱仪可对来自相位显示实验的肽片段进行测序。

发现的另一个障碍是网状网络的独特生理学，旨在保护大脑免受伤害或有害化学物质，称为血脑屏障(BBB)。

“血脑屏障(BBB)屏障是血管和脑组织之间的屏障，”Stabenfeldt解释说。“在一个健康的个体中，血脑屏障严格调节从血液到大脑的营养和废物交换，反之亦然，从本质上划分大脑/中枢神经系统。”

"然而，这个屏障也使药物输送到大脑变得复杂，因此大多数分子/药物不会被动地穿过这个屏障;因此，药物输送领域已经找到了调节进入和输送机制的方法。同样，对于TBI或其他神经退行性疾病的基于血液的生物标志物，病理学的特异性和分子(如果它起源于大脑)从大脑到血液的转移是一个挑战。”

当TBI发生时，最初的损伤会破坏BBB，从而引发一连串的细胞死亡、撕裂、破坏的组织和碎片。

长期的损伤会引起炎症和肿胀，导致免疫反应迅速发挥作用，但也可能导致大脑能量来源受损，或者会阻塞大脑的血液供应，导致更多的神经元细胞死亡和终身残疾。

他们的噬菌体展示系统实验工具和技术套件的一个关键优势是，所鉴定的分子和潜在生物标志物足够小，可以穿过血脑屏障网内的小孔——因此，为基于这些分子。

因此，尽管存在所有这些障碍，团队还是找到了方法。

“我们的研究利用噬菌体的敏感性和特异性来发现新的靶向基序，”Stabenfeldt说。“噬菌体和NGS[下一代测序]的组合以前已被使用，从而利用了生物信息学分析。我们研究的独特贡献是将所有这些工具专门用于TBI的体内模型。”

他们发现了一套仅与TBI急性期或慢性期相关的独特生物标志物。在急性期，TBI靶向基序识别主要与代谢和线粒体(细胞的发电站)功能障碍相关的靶标，而慢性TBI基序主要与神经退行性过程相关。

“我们的生物标志物发现方法足够灵敏，可以检测在实验中不同时间收集的大脑损伤，”研究第一作者、最近获得博士学位的BrianaMartinez说。毕业于Stabenfeldt的实验室。“看到与神经退行性疾病有关的蛋白质在受伤后7天被检测到，但在受伤后1天的早期时间点却没有检测到，这真的很有趣。我们能够观察到这些差异的事实确实表明了它的有用性这种方法可以用于探索脑损伤的各个方面。”

它也可能开始解释为什么患有TBI的人在以后的生活中更容易患上帕金森氏症和阿尔茨海默氏症等神经退行性疾病。

这一成功的发现管道现在将成为下一代靶向TBI治疗和诊断的基础。

接下来，该小组计划进一步与ASU的临床合作伙伴合作，并扩大他们的研究范围，开始在人类样本中寻找这些相同的分子。

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